GW-ICC/AHS.25 | 心肌再生论坛：从代谢重编程到神经免疫调控，多维策略探索心脏修复新路径

上海大学的肖俊杰教授揭示了运动诱导生理性心肌肥厚并保护心脏的新机制。他指出，运动能够下调心肌细胞中转录因子Homebox A1的表达，而Homebox A1的下调是生理性心肌肥厚发生的必要条件。机制研究发现，Homebox A1的减少解除了其对下游葡萄糖激酶（GCK）的转录抑制，从而增强心肌细胞的糖酵解和线粒体呼吸功能，在促进健康肥大的同时，有效抑制了缺血再灌注等病理条件下的心肌细胞凋亡。其团队已筛选出能够模拟此效应的小分子抑制剂，展现出良好的转化前景。

陆军军医大学大坪医院的陈垦教授阐述了通过调控心肌代谢重编程以促进心脏再生的策略。他指出，成年哺乳动物心脏再生能力丧失与心肌细胞能量代谢从糖酵解向脂肪酸氧化（FAO）的转换密切相关。其团队研究证实，通过遗传学手段或临床常用药物曲美他嗪抑制FAO的关键限速酶CPT1，能够有效促进成年小鼠乃至猪心梗后的心肌细胞增殖，改善心脏功能。其下游机制涉及ERK信号通路对BMP10表达的上调，为临床“老药新用”促进心脏修复提供了理论依据。

西安交通大学第一附属医院的王胜鹏教授分享了力学因素调控血管免疫与组织纤维化的最新发现。他指出，血管内皮细胞通过其表面的力学敏感离子通道Piezo1来感知血流剪切力，并调控中性粒细胞的跨内皮迁移。此外，在肺纤维化模型中，其团队发现Piezo1在肌成纤维细胞中高表达，并作为机械拉伸力的感受器，通过激活YAP/TAZ通路驱动纤维化进程。敲除肌成纤维细胞的Piezo1能够显著抑制肺纤维化，提示Piezo1是抗纤维化治疗的潜在新靶点。

中国医学科学院阜外医院聂宇教授团队的代表（冯杰老师）报告了炎症微环境在新生期心脏再生中的关键作用。通过单细胞测序，他们发现新生小鼠心尖切除后，心脏损伤区域的免疫细胞（特别是巨噬细胞）和成纤维细胞被迅速激活。机制研究证实，巨噬细胞通过分泌细胞因子OSM，而成纤维细胞则通过分泌细胞外基质蛋白WISP1，二者协同作用，分别激活心肌细胞的STAT3和ERK/AKT信号通路，从而共同促进了心肌细胞的增殖与心脏的完全再生。

中国医学科学院阜外医院的周冰莹教授介绍了一种新型的翻译后修饰——蛋白乳酸化及其在心肌保护中的作用。她的团队发现，在心肌缺血再灌注损伤过程中，心肌成纤维细胞会特异性地上调丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINA3K的表达与乳酸化修饰。乳酸化修饰能显著增强该蛋白的稳定性，促进其分泌。分泌到细胞外的SERPINA3K进而通过旁分泌方式作用于心肌细胞，激活RISK和SAFE等经典保护性通路，从而减轻心肌细胞的凋亡，发挥心脏保护作用。

在论坛下半场，海南医科大学的李东伟教授分享了其团队在调控干细胞向心肌细胞分化领域的两个重要发现。其一，他们揭示了先驱转录因子GATA4通过招募组蛋白甲基转移酶SETD1B，在特定阶段反而会抑制心肌分化。其二，他们首次发现一个内源性逆转录病毒元件ERVH48-1对于心肌细胞的定向分化至关重要，其通过与Wnt信号通路抑制剂SFRP2相互作用，维持了Wnt通路的适当活性，从而保障了心肌分化的顺利进行。

中国科学院动物研究所的宋默识教授系统介绍其团队在心脏再生修复领域的“组合拳”策略。他们发现，口服益生菌罗伊氏乳杆菌可通过调控天然免疫来减轻心脏炎症；利用CAR-巨噬细胞技术可靶向清除激活的成纤维细胞以抑制纤维化；一个新发现的内源性小肽能通过激活mTOR通路促进血管新生。更重要的是，他们发现人iPSC来源的原始巨噬细胞的条件培养基（包含一个由5种蛋白组成的“鸡尾酒”），能够高效地促进成年心肌细胞的增殖并改善心梗后功能。

中国科学院上海免疫与感染研究所的苏枭教授的报告虽聚焦于肺部，但其揭示的神经-免疫调控机制对心脏研究具有重要借鉴意义。他发现，肺部的迷走神经感觉末梢能够直接感知细菌产物LPS，并通过TRPA1和MD-2依赖的机制产生神经冲动，进而释放神经肽CGRP。CGRP不仅能调控肺部固有的神经内分泌细胞（PNEC），还能直接影响2型炎症反应，揭示了一条连接病原感知与免疫输出的快速神经调控环路。

首都医科大学附属北京安贞医院的王媛教授揭示了磷脂代谢紊乱在主动脉夹层破裂中的关键作用。她的团队通过对大型临床队列的多组学分析发现，夹层破裂死亡患者的主动脉壁和血液中存在显著的磷脂重塑障碍，其核心是平滑肌细胞源性的脂蛋白脂肪酶（LPL）活性显著下降。令人振奋的是，临床常用的降压药氯沙坦（一种ARB），能够独立于其降压效应，上调LPL的表达并恢复其活性，从而稳定内膜、防止夹层破裂，为防治夹层提供了新的药物干预靶点。

来自加州大学洛杉矶分校的张昊教授介绍了一种高效的抗纤维化药物筛选新策略。他的团队构建了一个人iPSC来源的、带有纤维化报告基因（ACTA2-GFP）的成纤维细胞平台。利用该平台，他们从5000多种化合物中，成功筛选出临床抗疟药青蒿琥酯（Artesunate）具有强大的抗纤维化活性。机制研究表明，青蒿琥-酯通过直接靶向MD2蛋白，抑制了MD2/TLR4介导的促纤维化信号通路。该研究已获得FDA批准，即将开展临床试验。