GW-ICC/AHS.25 | CNAHA基础研究论坛：从斑马鱼到基因治疗，前沿科学解密心脏再生与疾病新策略

北卡罗来纳大学教堂山分校的Jiandong Liu教授通过其在斑马鱼和小鼠模型中的精妙研究，揭示了心脏修复与成熟这对“矛盾统一体”的深层生物学机制。在他的斑马鱼再生模型中，研究发现心脏修复并非心肌细胞的“独角戏”。炎症巨噬细胞扮演了至关重要的“指挥官”角色，它们分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能够激活损伤区域的成纤维细胞和内皮细胞，共同营造一个有利于再生的微环境。然而，这种炎症反应必须受到精确调控，否则过度的炎症将导致纤维化，反而抑制再生。在小鼠模型中，他则聚焦于心肌细胞的成熟过程，并发现一种名为CARM1的表观遗传调控蛋白，是驱动心肌细胞从幼稚走向成熟的“主开关”，其功能异常与人类心脏疾病密切相关。

天津医科大学的陈雄文教授针对心力衰竭这一终末期战场，提出了一种颠覆性的基因治疗策略。他指出，尽管现代心衰药物“四驾马车”功效卓著，但患者长期死亡率依然高企，且常因副作用无法耐受足量治疗。他将目光投向了心肌细胞信号通路的核心分子——蛋白激酶A（PKA）。传统观点认为激活PKA能增强心肌收缩力，但陈教授团队的研究发现，在慢性心衰中，PKA的持续过度激活反而有害。因此，他们反其道而行之，开发了一种能在心肌细胞中特异性抑制PKA的AAV基因疗法（AAV-PKI）。在猪、鼠等多种心衰动物模型中，单次注射AAV-PKI不仅能有效预防，甚至可以逆转心脏的病理性肥厚和纤维化，显著改善心功能。这项研究为心力衰竭的治疗开辟了一条全新的、有望实现“一次治疗，长期获益”的基因治疗赛道。

纽约州立大学上州医医科大学的Xinrui Wang教授则从表观遗传学的另一重要层面——赖氨酸乙酰化入手，揭示了其在心脏修复中的关键作用。她的研究聚焦于一种名为Tip60的赖氨酸乙酰转移酶。令人意外的是，她的研究发现，在心肌梗死后，抑制Tip60的活性反而对心脏具有保护作用。无论是通过基因敲除还是小分子药物抑制Tip60，均能显著缩小梗死面积、改善心功能。其背后的机制是多方面的：抑制Tip60不仅能够解除对心肌细胞DNA损伤反应的过度激活，从而促使心肌细胞重新进入细胞周期进行增殖；还能改善心肌细胞的钙离子处理和收缩功能；同时优化线粒体功能，使心脏在缺血状态下能更高效地利用能量。这项研究为通过调控乙酰化修饰促进心脏内源性修复提供了新的靶点和理论依据。

复旦大学附属中山医院的任骏教授系统阐述了代谢重编程和线粒体质量控制在心血管疾病中的核心地位。他指出，心脏是一个能量需求巨大的器官，其代谢模式的失调是多种心血管疾病的共同病理基础。例如，在心力衰竭时，心脏的能量来源从高效的脂肪酸氧化转向相对低效的糖酵解，这种“代谢重编程”虽是短期适应，但长期则加剧了心功能障碍。而这一切的核心在于线粒体的健康。任教授团队的研究揭示了多条调控线粒体质量控制的关键通路，例如，Parkin蛋白的缺失会加剧肥胖相关心肌病中的线粒体钙超载和损伤；而另一种名为FBXO4的蛋白则通过调控线粒体形态，对舒张性心功能至关重要。他的工作表明，通过药物或天然产物（如石榴中的尿石素A）增强线粒体自噬（mitophagy）、清除受损线粒体、恢复代谢稳态，是治疗代谢相关心血管疾病的极具前景的策略。